Nebulizirani heparin za pacijente sa ili u riziku od akutnog respiratornog distres sindroma: multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3.
The Lancet. Respiratory medicine
Sažetak istraživanja
Pozadina Mehanička ventilacija na intenzivnoj njezi u trajanju od 48 h ili duže povezana je sa sindromom akutnog respiratornog distresa (ARDS), koji može biti prisutan u vrijeme kada se uspostavi respiratorna podrška ili se kasnije razviti, uglavnom tokom prvih 5 dana. Osobe koje su preživjele produženu mehaničku ventilaciju i ARDS su u opasnosti od značajnog oštećenja fizičke funkcije koje može trajati godinama. Rani patogeni mehanizam ozljede pluća kod mehaničko ventiliranih, kritično bolesnih pacijenata je taloženje plućnog fibrina izazvano upalom, što dovodi do tromboze mikrovaskulature i stvaranja hijalinske membrane u zračnim vrećicama. Glavni cilj ove studije bio je utvrditi da li bi nebulizirani heparin, koji cilja taloženje fibrina, ograničio ozljedu pluća i na taj način ubrzao oporavak fizičke funkcije kod pacijenata sa ili u riziku od ARDS-a.
Metode Studija Can Heparin Administration Reduce Lung Injury (CHARLI) bila je multicentrična, dvostruko slijepa, randomizirana studija faze 3 koju su pokrenuli istraživači u devet bolnica u Australiji. Angažovani su odrasli pacijenti intenzivne nege na invazivnoj ventilaciji, sa poremećenom oksigenacijom definisanom odnosom PaO 2 /FiO 2 manjim od 300, i sa očekivanjem invazivne ventilacije nakon sledećeg kalendarskog dana. Ključni kriterijumi isključenja bili su alergija na heparin, plućno krvarenje i broj trombocita manji od 50 X 10 9 /L. Pacijenti su nasumično raspoređeni u omjeru 1:1, sa stratifikacijom prema mjestu i korištenjem blokova promjenjive veličine i nasumičnih sjemena, putem sistema baziranog na mreži, ili na nefrakcionirani heparin natrijum 25 000 IU u 5 mL ili identičan placebo (natrijum hlorid 0,9% koristeći 5 mL membrane), primjenom svake membrane do 10. dana uz invazivnu ventilaciju. Pacijenti, kliničari i istraživači bili su maskirani za dodjelu tretmana. Primarni ishod bio je skor fizičke funkcije kratkog obrasca 36 (od 100) preživjelih na 60. dan. Unaprijed specificirani sekundarni ishodi, koji su eksploratorni, uključivali su razvoj ARDS-a do 5. dana među rizičnim pacijentima, pogoršanje Murrayovog rezultata ozljede pluća (MLIS), mortalnog preživljenja na dan 5.0. 60 i ozbiljnih neželjenih događaja. Analize su slijedile princip namjere da se liječi. Nije bilo imputacije podataka koji nedostaju. Ispitivanje je registrovano u Australijskom i Novom Zelandskom registru kliničkih ispitivanja, broj ACTRN12612000418875.
Nalazi Između 4. septembra 2012. i 23. avgusta 2018. randomizirano je 256 pacijenata. Završno praćenje je bilo 25. februara 2019. Isključili smo tri pacijenta koji su opozvali pristanak i jednog nekvalifikovanog učesnika koji nije dobio nikakvu intervenciju. Od 252 pacijenta uključena u analizu podataka, srednja starost je bila 58 godina (SD 15), 157 (62%) su bili muškarci, a 118 (47%) je imalo ARDS. 128 (51%) pacijenata je raspoređeno u heparinsku grupu, a 124 (49%) u placebo grupu, od kojih su svi primili dodeljenu intervenciju. Preživjeli u grupi s heparinom (n=97) imali su slične rezultate fizičke funkcije SF-36 60. dana u poređenju sa placebo grupom (n=94; srednja vrijednost 53·6 [SD 31·6] naspram 48·7 [35·7]; razlika 4·9 [95% CI -4·8 do 14·5]). U poređenju sa placebo grupom, grupa koja je primala heparin imala je manje slučajeva razvoja ARDS-a do 5. dana među rizičnim pacijentima (devet [15%] od 62 pacijenta naspram 21 [30%] od 71 pacijenta; omjer opasnosti 0,46 [95% CI 0,22 do 0,98]; p=0,04 diferencijacija od 0,04 dana -0·14 [-0·26 do -0·02], p=0·0215), sličan mortalitet na dan 60 (23 [18%] od 127 pacijenata naspram 18 [15%] od 123 pacijenata; omjer šansi [OR] 1·29 [95% CI 0·66 do 2·6] dana, i više preživjelih kod kuće; [87%] od 99 pacijenata naspram 73 [73%] od 100 pacijenata OR 2·45 [1·18 do 5·08]; Sličan broj ozbiljnih nuspojava dogodio se u svakoj grupi (sedam [5%] od 128 pacijenata u grupi koja je primala heparin naspram tri [2%] od 124 pacijenta u placebo grupi; OR 2·33 [0,59 do 9,24]; p=0,23), koji su bili prolazno povećanje pritiska u disajnim putevima tokom inhalacije u grupi sa velikim nebulizacijom (nebulizacija=3). (n=2 u svakoj grupi), hemoptiza (n=1 u grupi koja je primala heparin), krvarenje na mestu traheotomije (n=1 u grupi koja je primala heparin) i hipoksemija tokom nebulizacije (n=1 u placebo grupi).
Tumačenje Kod pacijenata sa ili u riziku od ARDS-a, nebulizirani heparin nije poboljšao performanse svakodnevnih fizičkih aktivnosti koje su sami prijavili, ali se dobro podnosio i rezultati istraživanja sugeriraju manje napredovanje ozljede pluća i raniji povratak kući. Dalja istraživanja su opravdana kako bi se utvrdilo da li nebulizirani heparin ubrzava oporavak kod onih koji imaju ili su u riziku od ARDS-a. Financiranje Rowe Family Foundation, TR i RB Ditchfield Medical Research Endowment Fund, Patricia Madigan Charitable Trust i The J and R McGauran Trust Fund.
Prikaži originalni naslov i sažetak na engleskom
Nebulised heparin for patients with or at risk of acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.
Background Mechanical ventilation in intensive care for 48 h or longer is associated with the acute respiratory distress syndrome (ARDS), which might be present at the time ventilatory support is instituted or develop afterwards, predominantly during the first 5 days. Survivors of prolonged mechanical ventilation and ARDS are at risk of considerably impaired physical function that can persist for years. An early pathogenic mechanism of lung injury in mechanically ventilated, critically ill patients is inflammation-induced pulmonary fibrin deposition, leading to thrombosis of the microvasculature and hyaline membrane formation in the air sacs. The main aim of this study was to determine if nebulised heparin, which targets fibrin deposition, would limit lung injury and thereby accelerate recovery of physical function in patients with or at risk of ARDS.
Methods The Can Heparin Administration Reduce Lung Injury (CHARLI) study was an investigator-initiated, multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial across nine hospitals in Australia. Adult intensive care patients on invasive ventilation, with impaired oxygenation defined by a PaO 2 /FiO 2 ratio of less than 300, and with the expectation of invasive ventilation beyond the next calendar day were recruited. Key exclusion criteria were heparin allergy, pulmonary bleeding, and platelet count less than 50 X 10 9 /L. Patients were randomly assigned 1:1, with stratification by site and using blocks of variable size and random seed, via a web-based system, to either unfractionated heparin sodium 25 000 IU in 5 mL or identical placebo (sodium chloride 0·9% 5 mL), administered using a vibrating mesh membrane nebuliser every 6 h to day 10 while invasively ventilated. Patients, clinicians, and investigators were masked to treatment allocation. The primary outcome was the Short Form 36 Health Survey Physical Function Score (out of 100) of survivors at day 60. Prespecified secondary outcomes, which are exploratory, included development of ARDS to day 5 among at-risk patients, deterioration of the Murray Lung Injury Score (MLIS) to day 5, mortality at day 60, residence of survivors at day 60, and serious adverse events. Analyses followed the intention-to-treat principle. There was no imputation of missing data. The trial is registered with the Australian and New Zealand Clinical Trials Register, number ACTRN12612000418875 .
Findings Between Sept 4, 2012, and Aug 23, 2018, 256 patients were randomised. Final follow-up was on Feb 25, 2019. We excluded three patients who revoked consent and one ineligible participant who received no intervention. Of 252 patients included in data analysis, the mean age was 58 years (SD 15), 157 (62%) were men, and 118 (47%) had ARDS. 128 (51%) patients were assigned to the heparin group and 124 (49%) to the placebo group, all of whom received their assigned intervention. Survivors in the heparin group (n=97) had similar SF-36 Physical Function Scores at day 60 compared to the placebo group (n=94; mean 53·6 [SD 31·6] vs 48·7 [35·7]; difference 4·9 [95% CI -4·8 to 14·5]; p=0·32). Compared with the placebo group, the heparin group had fewer cases of ARDS develop to day 5 among the at-risk patients (nine [15%] of 62 patients vs 21 [30%] of 71 patients; hazard ratio 0·46 [95% CI 0·22 to 0·98]; p=0·0431), less deterioration of the MLIS to day 5 (difference -0·14 [-0·26 to -0·02]; p=0·0215), similar day 60 mortality (23 [18%] of 127 patients vs 18 [15%] of 123 patients; odds ratio [OR] 1·29 [95% CI 0·66 to 2·53]; p=0·46), and more day 60 survivors at home (86 [87%] of 99 patients vs 73 [73%] of 100 patients; OR 2·45 [1·18 to 5·08]; p=0·0165). A similar number of serious adverse events occurred in each group (seven [5%] of 128 patients in the heparin group vs three [2%] of 124 patients in the placebo group; OR 2·33 [0·59 to 9·24]; p=0·23), which were a transient increase in airway pressure during nebulisation (n=3 in the heparin group), major non-pulmonary bleeding (n=2 in each group), haemoptysis (n=1 in the heparin group), tracheotomy site bleeding (n=1 in the heparin group), and hypoxaemia during nebulisation (n=1 in the placebo group).
Interpretation In patients with or at risk of ARDS, nebulised heparin did not improve self-reported performance of daily physical activities, but was well tolerated and exploratory outcomes suggest less progression of lung injury and earlier return home. Further research is justified to establish if nebulised heparin accelerates recovery in those who have or are at risk of ARDS. Funding Rowe Family Foundation, TR and RB Ditchfield Medical Research Endowment Fund, Patricia Madigan Charitable Trust, and The J and R McGauran Trust Fund.
Izvorni podaci
- DOI
- 10.1016/s2213-2600(20)30470-7
- PMID
- 33493448
- PMCID
- PMC7826120
- Provjereno
- 2026-07-26
Naslov i sažetak prevedeni su automatski i prijevod može sadržavati netačnosti ili neprecizne stručne izraze. Za sve detalje, citiranje i medicinsko tumačenje pregledajte originalnu englesku verziju članka. Ne donosite zdravstvene odluke samo na osnovu ovog prijevoda.
Pregledaj originalni članak na engleskom