Alternativna aerosolna i sistemska imunizacija rekombinantnim virusnim vektorom za tuberkulozu, MVA85A: randomizirano kontrolirano ispitivanje faze I.
PLoS medicine
Sažetak istraživanja
Pozadina Postoji hitna potreba za efikasnom vakcinom protiv tuberkuloze (TB). Heterologni režimi primarnog pojačanja induciraju snažan ćelijski imunitet. MVA85A je kandidat za vakcinu protiv TB. Ovo kliničko ispitivanje faze I osmišljeno je kako bi se procijenilo da li će naizmjenični aerosolni i intradermalni načini vakcinacije povećati ćelijski imunitet na antigen Mycobacterium tuberculosis 85A (Ag85A).
Metode i nalazi Između decembra 2013. i januara 2016., 36 zdravih odraslih UK vakcinisanih bacilom Calmette-Guérin randomizirano je podjednako između 3 grupe kako bi primili 2 MVA85A vakcinacije u razmaku od 1 mjeseca koristeći heterolognu (Grupa 1, aerosol-intradermalno, aerosolno, intradermalno) grupa; (Grupa 3, intradermalno-intradermalna) imunizacija. Bronhoskopija i bronhoalveolarno ispiranje (BAL) urađeni su 7 dana nakon vakcinacije. Neželjeni događaji (AE) i periferna krv prikupljeni su 6 mjeseci nakon vakcinacije. Laboratorijski i bronhoskopski timovi bili su zaslijepljeni u pogledu raspodjele liječenja. Jedan učesnik je povučen i zamijenjen. Učesnici su bili starosti 21-42 godine, a 28/37 su bile žene. U analizi po protokolu, isporuka aerosola MVA85A kao primarne imunizacije bila je dobro podnošena i visoko imunogena. Većina neželjenih reakcija bile su blage lokalne reakcije na mjestu injekcije nakon intradermalne vakcinacije. Prolazni sistemski neželjeni efekti su se javili nakon vakcinacije oba puta i najčešće su bili blagi. Sve respiratorne neželjene reakcije nakon primarnog aerosola MVA85A (Grupa 1) bile su blage. Pojačavanje intradermalnog MVA85A prime sa aerosoliziranim MVA85A pojačanim 1 mjesec kasnije (Grupa 2) rezultiralo je prolaznim umjerenim/teškim respiratornim i sistemskim AE. Nije bilo ozbiljnih nuspojava niti komplikacija povezanih s bronhoskopijom. Samo režim vakcinacije intradermalnim aerosolom (Grupa 2) rezultirao je skromnim, značajnim jačanjem ćelijski posredovanog imunološkog odgovora na Ag85A (p = 0,027; 95% CI: 28 do 630 ćelija koje formiraju tačke na 1 × 106 mononuklearnih ćelija periferne krvi). Sva 3 režima izazvala su sistemske ćelijske imune odgovore na modifikovani vektor virusa vakcinije Ankara (MVA). Serumska antitijela na Ag85A i MVA inducirana su tek nakon intradermalne vakcinacije. Aerosolizirani MVA85A inducirao je značajno više razine Ag85A CD4+ i CD8+ T ćelijskih citokina sluzokože pluća Ag85A u poređenju sa intradermalnom vakcinacijom. Pojačavanje sa MVA85A inhaliranim aerosolom poboljšalo je intradermalne primenske odgovore u Grupi 2. Veličina odgovora CD4+ T ćelija specifičnih za BAL MVA bila je niža od odgovora specifičnih za Ag85A. Ograničenje studije je da dok je režim intradermalnog aerosola inducirao najmoćnije ćelijske Ag85A imune odgovore, nismo pojačali posljednja 3 učesnika u ovoj grupi zbog AE profila. Vrijeme bronhoskopije s ciljem hvatanja vrhunskog odgovora sluznice; međutim, vršni odgovori su se možda dogodili izvan ovog vremenskog okvira.
Zaključci Prema našim saznanjima, ovo je prvo randomizirano kliničko ispitivanje na ljudima koje je istraživalo heterologne prime-boost režime koristeći aerosol i sistemske puteve primjene virusno vektorske vakcine. U ovom ispitivanju, režim intradermalnog intradermalnog pojačanja aerosola dobro se tolerisao, ali intradermalno pojačanje primenom aerosola rezultiralo je prolaznim, ali značajnim respiratornim neželjenim efektima. Vakcinacija aerosolom je izazvala moćne ćelijske Ag85A-specifične mukozne i sistemske imune odgovore. Iako su implikacije izazivanja snažnog mukoznog i sistemskog imuniteta za zaštitu nejasne, ovi nalazi su relevantni za razvoj vakcina u obliku aerosola za tuberkulozu i druge respiratorne i mukozne patogene. Registracija ispitivanja ClinicalTrials. gov NCT01954563.
Prikaži originalni naslov i sažetak na engleskom
Alternate aerosol and systemic immunisation with a recombinant viral vector for tuberculosis, MVA85A: A phase I randomised controlled trial.
Background There is an urgent need for an effective tuberculosis (TB) vaccine. Heterologous prime-boost regimens induce potent cellular immunity. MVA85A is a candidate TB vaccine. This phase I clinical trial was designed to evaluate whether alternating aerosol and intradermal vaccination routes would boost cellular immunity to the Mycobacterium tuberculosis antigen 85A (Ag85A).
Methods and findings Between December 2013 and January 2016, 36 bacille Calmette-Guérin-vaccinated, healthy UK adults were randomised equally between 3 groups to receive 2 MVA85A vaccinations 1 month apart using either heterologous (Group 1, aerosol-intradermal; Group 2, intradermal-aerosol) or homologous (Group 3, intradermal-intradermal) immunisation. Bronchoscopy and bronchoalveolar lavage (BAL) were performed 7 days post-vaccination. Adverse events (AEs) and peripheral blood were collected for 6 months post-vaccination. The laboratory and bronchoscopy teams were blinded to treatment allocation. One participant was withdrawn and was replaced. Participants were aged 21-42 years, and 28/37 were female. In a per protocol analysis, aerosol delivery of MVA85A as a priming immunisation was well tolerated and highly immunogenic. Most AEs were mild local injection site reactions following intradermal vaccination. Transient systemic AEs occurred following vaccination by both routes and were most frequently mild. All respiratory AEs following primary aerosol MVA85A (Group 1) were mild. Boosting an intradermal MVA85A prime with an aerosolised MVA85A boost 1 month later (Group 2) resulted in transient moderate/severe respiratory and systemic AEs. There were no serious adverse events and no bronchoscopy-related complications. Only the intradermal-aerosol vaccination regimen (Group 2) resulted in modest, significant boosting of the cell-mediated immune response to Ag85A (p = 0.027; 95% CI: 28 to 630 spot forming cells per 1 × 106 peripheral blood mononuclear cells). All 3 regimens induced systemic cellular immune responses to the modified vaccinia virus Ankara (MVA) vector. Serum antibodies to Ag85A and MVA were only induced after intradermal vaccination. Aerosolised MVA85A induced significantly higher levels of Ag85A lung mucosal CD4+ and CD8+ T cell cytokines compared to intradermal vaccination. Boosting with aerosol-inhaled MVA85A enhanced the intradermal primed responses in Group 2. The magnitude of BAL MVA-specific CD4+ T cell responses was lower than the Ag85A-specific responses. A limitation of the study is that while the intradermal-aerosol regimen induced the most potent cellular Ag85A immune responses, we did not boost the last 3 participants in this group because of the AE profile. Timing of bronchoscopies aimed to capture peak mucosal response; however, peak responses may have occurred outside of this time frame.
Conclusions To our knowledge, this is the first human randomised clinical trial to explore heterologous prime-boost regimes using aerosol and systemic routes of administration of a virally vectored vaccine. In this trial, the aerosol prime-intradermal boost regime was well tolerated, but intradermal prime-aerosol boost resulted in transient but significant respiratory AEs. Aerosol vaccination induced potent cellular Ag85A-specific mucosal and systemic immune responses. Whilst the implications of inducing potent mucosal and systemic immunity for protection are unclear, these findings are of relevance for the development of aerosolised vaccines for TB and other respiratory and mucosal pathogens. Trial registration ClinicalTrials.gov NCT01954563.
Izvorni podaci
- DOI
- 10.1371/journal.pmed.1002790
- PMID
- 31039172
- PMCID
- PMC6490884
- Provjereno
- 2026-07-26
Naslov i sažetak prevedeni su automatski i prijevod može sadržavati netačnosti ili neprecizne stručne izraze. Za sve detalje, citiranje i medicinsko tumačenje pregledajte originalnu englesku verziju članka. Ne donosite zdravstvene odluke samo na osnovu ovog prijevoda.
Pregledaj originalni članak na engleskom