Ligandi receptora progesterona za liječenje endometrioze: mehanizmi iza terapijskog uspjeha i neuspjeha.
Human reproduction update
Sažetak istraživanja
Pozadina Usprkos intenzivnim istraživanjima, ostaje intrigantno zašto hormonske terapije općenito, a posebno progestini, ponekad ne uspijevaju kod endometrioze.
Cilj i obrazloženje Ovdje razmatramo mehanizme djelovanja liganada progesteronskih receptora u endometriozi, identifikujemo kritične razlike između efekata progestina na normalan endometrijum i endometriozu i predviđamo puteve za izbjegavanje rezistencije na lijekove i poboljšanje terapijskog odgovora endometriotskih lezija na takve tretmane.
Metode pretraživanja Izvršili smo sistematsku pretragu Pubmed-a koja pokriva članke objavljene od 1958. o upotrebi progestina, estro-progestina i selektivnih modulatora progesteronskih receptora za liječenje endometrioze i njenih povezanih simptoma. Dva recenzenta su pregledala naslove i sažetke kako bi odabrali članke za ocjenu punog teksta. Ishodi Signalizacija progesteronskih receptora dovodi do regulacije estrogenskih receptora i ograničava lokalnu proizvodnju estradiola putem interferencije sa aromatazom i 17 beta-hidroksisteroid dehidrogenazom tipa 1. Progestini inhibiraju ćelijsku proliferaciju, upalu, neovaskularizaciju i neurogenezu kod endometrioze. Međutim, ekspresija progesteronskih receptora je smanjena i poremećena u endometriotskim lezijama, uz prevlast manje aktivne izoforme (PRA) nad aktivnom izoformom pune dužine (PRB), zbog epigenetskih abnormalnosti koje utiču na transkripciju PGR gena. Oksidativni stres je još jedan mehanizam uključen u rezistenciju na progesteron kod endometrioze. Među molekularnim ciljevima progesterona u normalnom endometriju koji se opiru djelovanju progestina u endometriotskim stanicama su nuklearni transkripcijski faktor FOXO1, matriksne metaloproteinaze, protein koneksin 43 transmembranskog jaza i parakrini regulatori metabolizma estradiola. U poređenju s drugim fenotipovima, čini se da je duboka endometrioza otpornija na regresiju veličine nakon medicinskih tretmana. Individualne genetske karakteristike mogu uticati na bioraspoloživost i farmakodinamiku hormonskih lijekova koji se koriste za liječenje endometrioze i stoga objasne dio varijabilnosti u terapijskom odgovoru. Šire implikacije Medicinskom liječenju endometrioze potrebna je hitna inovacija, koja bi trebala započeti dubljim razumijevanjem osnovnih karakteristika bolesti i različitih fenotipova i idiosinkrazija, dok se kreće od čistog hormonskog liječenja na kombinacije lijekova ili novih molekula sposobnih da obnove različite homeostatske mehanizme poremećene endometriozom.
Prikaži originalni naslov i sažetak na engleskom
Progesterone receptor ligands for the treatment of endometriosis: the mechanisms behind therapeutic success and failure.
Background Despite intense research, it remains intriguing why hormonal therapies in general and progestins in particular sometimes fail in endometriosis.
Objective and rationale We review here the action mechanisms of progesterone receptor ligands in endometriosis, identify critical differences between the effects of progestins on normal endometrium and endometriosis and envisage pathways to escape drug resistance and improve the therapeutic response of endometriotic lesions to such treatments. Search methods We performed a systematic Pubmed search covering articles published since 1958 about the use of progestins, estro-progestins and selective progesterone receptor modulators, to treat endometriosis and its related symptoms. Two reviewers screened the titles and abstracts to select articles for full-text assessment. Outcomes Progesterone receptor signalling leads to down-regulation of estrogen receptors and restrains local estradiol production through interference with aromatase and 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. Progestins inhibit cell proliferation, inflammation, neovascularisation and neurogenesis in endometriosis. However, progesterone receptor expression is reduced and disrupted in endometriotic lesions, with predominance of the less active isoform (PRA) over the full-length, active isoform (PRB), due to epigenetic abnormalities affecting the PGR gene transcription. Oxidative stress is another mechanism involved in progesterone resistance in endometriosis. Among the molecular targets of progesterone in the normal endometrium that resist progestin action in endometriotic cells are the nuclear transcription factor FOXO1, matrix metalloproteinases, the transmembrane gap junction protein connexin 43 and paracrine regulators of estradiol metabolism. Compared to other phenotypes, deep endometriosis appears to be more resistant to size regression upon medical treatments. Individual genetic characteristics can affect the bioavailability and pharmacodynamics of hormonal drugs used to treat endometriosis and, hence, explain part of the variability in the therapeutic response. Wider implications Medical treatment of endometriosis needs urgent innovation, which should start by deeper understanding of the disease core features and diverse phenotypes and idiosyncrasies, while moving from pure hormonal treatments to drug combinations or novel molecules capable of restoring the various homeostatic mechanisms disrupted by endometriotic lesions.
Izvorni podaci
- DOI
- 10.1093/humupd/dmaa009
- PMID
- 32412587
- PMCID
- PMC7317284
- Provjereno
- 2026-07-26
Naslov i sažetak prevedeni su automatski i prijevod može sadržavati netačnosti ili neprecizne stručne izraze. Za sve detalje, citiranje i medicinsko tumačenje pregledajte originalnu englesku verziju članka. Ne donosite zdravstvene odluke samo na osnovu ovog prijevoda.
Pregledaj originalni članak na engleskom