Neutrofilima posredovana il-6/stat-3 signalizacija ćelija fibroblasta i tumora leži u osnovi povezanosti između dinamike omjera neutrofila i limfocita i odgovora na kemoterapiju kod lokaliziranog karcinoma gušterače: hibridna kliničko-preklinička studija.
eLife
Sažetak istraživanja
Pozadina Djelomični/potpuni patološki odgovor nakon neoadjuvantne kemoterapije (NAC) kod pacijenata s karcinomom pankreasa (PDAC) koji su podvrgnuti pankreatektomiji povezan je s poboljšanim preživljavanjem. Pokušali smo utvrditi da li dinamika omjera neutrofila i limfocita (NLR) predviđa patološki odgovor nakon kemoterapije u PDAC-u, te da li manipulacija NLR-om utječe na kemoosjetljivost u pretkliničkim modelima i otkriva potencijalne mehaničke osnove koje su u osnovi ovih efekata.
Metode Patološki odgovor kod pacijenata sa PDAC-om (n=94) koji su bili podvrgnuti NAC-u i pankreatektomiji (7/2015-12/2019) je dihotomiziran kao djelomičan/potpun ili loš/odsutan. Bootstrap validirani multivarijabilni modeli procijenili su povezanost između NLR-a prije kemoterapije (% neutrofila÷% limfocita) ili dinamike NLR tokom kemoterapije (ΔNLR = NLR prije operacije-prije kemoterapije) i patološkog odgovora, preživljavanja bez bolesti (DFS) i ukupnog preživljavanja (OS). Za pretklinički modeliranje efekata slabljenja NLR na hemosenzitivnost, Ptf1a Cre/+ ; Kras LSL-G12D/+ ;Tgfbr2 flox/flox (PKT) miševi i C57BL/6 miševi kojima je ortotopski ubrizgan Kras LSL-G12D/+ ;Trp53 LSL-R172H/+ ;Pdx1 Cre (KPC) ćelije su randomizirane na samo vehikulum i gepamclcitax NLR-atenuirajući anti-Ly6G sa/bez tretmana gemcitabinom/paklitakselom.
Rezultati Kod 94 PDAC pacijenata koji su podvrgnuti NAC-u (medijan: 4 mjeseca), pre-kemoterapijski NLR (p + -degranulirajuće CD8 + T-ćelije (p
Zaključci Terapijske strategije za ublažavanje neutrofilnih-CAF-tumorskih stanica IL-1β/IL-6/STAT-3 signalizacijom putanje tokom NACPD-a) mogu poboljšati signalno preživljenje tokom NACPD-a. KL2 grant za razvoj karijere od strane Miami CTSI u okviru NIH Award UL1TR002736, Stanley Glaser Foundation, American College of Surgeons Franklin Martin Career Award, i Association for Academic Surgery Award Joel J. Roslyn Faculty Award (J. Datta NIH R01 CA161976); P30CA240139 (za J. Datta i N.B. Merchant).
Prikaži originalni naslov i sažetak na engleskom
Neutrophil-mediated fibroblast-tumor cell il-6/stat-3 signaling underlies the association between neutrophil-to-lymphocyte ratio dynamics and chemotherapy response in localized pancreatic cancer: A hybrid clinical-preclinical study.
Background Partial/complete pathologic response following neoadjuvant chemotherapy (NAC) in pancreatic cancer (PDAC) patients undergoing pancreatectomy is associated with improved survival. We sought to determine whether neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) dynamics predict pathologic response following chemotherapy in PDAC, and if manipulating NLR impacts chemosensitivity in preclinical models and uncovers potential mechanistic underpinnings underlying these effects.
Methods Pathologic response in PDAC patients (n=94) undergoing NAC and pancreatectomy (7/2015-12/2019) was dichotomized as partial/complete or poor/absent. Bootstrap-validated multivariable models assessed associations between pre-chemotherapy NLR (%neutrophils÷%lymphocytes) or NLR dynamics during chemotherapy (ΔNLR = pre-surgery-pre-chemotherapy NLR) and pathologic response, disease-free survival (DFS), and overall survival (OS). To preclinically model effects of NLR attenuation on chemosensitivity, Ptf1a Cre/+ ; Kras LSL-G12D/+ ;Tgfbr2 flox/flox (PKT) mice and C57BL/6 mice orthotopically injected with Kras LSL-G12D/+ ;Trp53 LSL-R172H/+ ;Pdx1 Cre (KPC) cells were randomized to vehicle, gemcitabine/paclitaxel alone, and NLR-attenuating anti-Ly6G with/without gemcitabine/paclitaxel treatment.
Results In 94 PDAC patients undergoing NAC (median:4 months), pre-chemotherapy NLR (p + -degranulating CD8 + T-cells (p
Conclusions Therapeutic strategies to mitigate neutrophil-CAF-tumor cell IL-1β/IL-6/STAT-3 signaling during NAC may improve pathologic responses and/or survival in PDAC. Funding Supported by KL2 career development grant by Miami CTSI under NIH Award UL1TR002736, Stanley Glaser Foundation, American College of Surgeons Franklin Martin Career Development Award, and Association for Academic Surgery Joel J. Roslyn Faculty Award (to J. Datta); NIH R01 CA161976 (to N.B. Merchant); and NCI/NIH Award P30CA240139 (to J. Datta and N.B. Merchant).
Izvorni podaci
- DOI
- 10.7554/elife.78921
- PMID
- 36107485
- PMCID
- PMC9512403
- Provjereno
- 2026-07-26
Naslov i sažetak prevedeni su automatski i prijevod može sadržavati netačnosti ili neprecizne stručne izraze. Za sve detalje, citiranje i medicinsko tumačenje pregledajte originalnu englesku verziju članka. Ne donosite zdravstvene odluke samo na osnovu ovog prijevoda.
Pregledaj originalni članak na engleskom